Zespół naukowców, w skład którego wchodzi dr hab. Karolina Mikulska-Rumińska z Katedry Biofizyki Instytutu Fizyki UMK, dokonał przełomowego odkrycia związanego z procesem ferroptozy wskazując na dotąd nieznaną rolę plazmalogenów, fosfolipidów eterowe, w regulacji śmierci komórek na drodze ferroptozy. Wyniki badań ukazały się w prestiżowym czasopiśmie Nature Communications.
W organizmie człowieka komórki nieustannie powstają, pełnią dedykowane funkcje i obumierają, a ich liczba pozostaje względnie stała dzięki precyzyjnym mechanizmom regulacyjnym. Ta dynamiczna równowaga pozwala tkankom zachować prawidłową strukturę i funkcję. Ważną częścią tej równowagi, niezbędnej do utrzymania homeostazy, jest regulowana śmierć komórki.
Ferroptoza jest formą regulowanej śmierci komórki, która charakteryzuje się rosnącym poziomem nadtlenków lipidów w błonach komórkowych, związanych z obecnością reaktywnego żelaza i osłabieniem ochrony antyoksydacyjnej komórki. W procesie reaktywne formy tlenu inicjują utlenianie lipidów, prowadząc do uszkodzenia błon komórkowych, a także białek i materiału genetycznego, co ostatecznie skutkuje śmiercią komórki. Ferroptoza jest intensywnie badana jako potencjalny mechanizm wykorzystywany w terapii nowotworów, a jej nadmierna aktywacja może przyczyniać się do uszkodzenia tkanek m.in. w urazach mózgu, chorobach nerek i astmie. Ferroptoza jest również wiązana z wieloma stanami patologicznymi, w tym chorobami neurodegeneracyjnymi, sepsą, urazami mózgu oraz uszkodzeniami skóry wywołanymi promieniowaniem UV. Ferroptoza budzi duże zainteresowanie wśród naukowców, ale wciąż jest jeszcze słabo poznanym procesem.
Zespół, w skład którego wchodzi dr hab. Karolina Mikulska-Rumińska, współpracuje od prawie dziesięciu lat intensywnie zgłębiając różne aspekty ferroptozy. Od tego czasu opublikowali oni kilkanaście ważnych prac dotyczących procesu ferroptozy i regulowanej śmierci komórki, m.in., w Cell, Journal of Clinical Investigation, Angewandte Chemie International Edition, JACS, PNAS, Nature Metabolism, czy Nature Chemical Biology. W skład zespołu wchodzi kilka niezależnych grup, eksperymentalnych i teoretycznych, z różnych dyscyplin naukowych m.in. chemii, fizyki, biologii czy medycyny.
W najnowszej pracy, zatytułowanej „15-LOX-catalytic bias towards ether-(alkenyl)-ETE-PEs oxidation bestows selectivity of PRO-ferroptotic cell death signaling”, która ukazała się 17 czerwca 2026 roku w Nature Communications, autorzy pokazali nowy mechanizm regulacji ferroptozy. W pracy wykazano, że określone lipidy eterowe, tzw. plazmalogeny fosfatydyloetanoloaminy zawierające wielonienasycony łańcuch tłuszczowy, są preferencyjnie utleniane przez enzymy 15-lipoksygenazy (Rys. 1). Powstające w ten sposób produkty lipidowe działają jako sygnały proferroptotyczne i mogą przyczyniać się do uszkodzeń komórek w chorobach zapalnych, nowotworowych oraz w urazach tkanek. Wyniki pracy podważają uproszczony pogląd, że powszechnie występujące plazmalogeny pełnią w komórkach wyłącznie funkcję ochronną jako antyoksydanty. Autorzy pokazali, że w określonym kontekście biochemicznym te same lipidy mogą stać się źródłem sygnałów prowadzących do śmierci komórki. Opublikowane badania obejmowały lipidomikę redoks, eksperymenty biochemiczne i komórkowe, modele chorobowe oraz symulacje dynamiki molekularnej, które pozwoliły wyjaśnić, dlaczego enzym 15-LOX selektywnie utlenia właśnie tę klasę lipidów.
Odkrycie ma znaczenie dla zrozumienia molekularnych podstaw ferroptozy oraz chorób, w których niekontrolowane utlenianie lipidów odgrywa istotną rolę, takich jak astma, choroby nowotworowe, urazy mózgu czy uszkodzenia skóry. Mechanizm opisany w publikacji może wskazywać nowe cele terapeutyczne związane z hamowaniem selektywnego utleniania lipidów przez 15-lipoksygenazy.
Rysunek 1. Model strukturalny kompleksu 15-lipoksygenazy-2 z plazmalogenem PE oraz porównanie z lipidami diacyl-PE stabilizowanymi przez białko PEBP1. Po lewej stronie przedstawiono strukturę przestrzenną 15-LOX-2 z plazmalogenem fosfatydyloetanoloaminy (alkenyl-PE), którego łańcuch sn-1 oznaczono kolorem brązowym, a utleniany łańcuch sn-2 kolorem zielonym. Lipid jest ulokowany w pobliżu centrum katalitycznego enzymu, zawierającego jon żelaza Fe³⁺ koordynowany przez reszty histydynowe oraz C-koniec białka. W powiększeniu pokazano ułożenie substratu w kieszeni katalitycznej 15-LOX-2 oraz porównanie orientacji lipidów alkenyl-PE i diacyl-PE w obecności białka PEBP1. Zaznaczone aminokwasy obrazują oddziaływania odpowiedzialne za odmienne ułożenie łańcucha sn-1 w lipidach diacyl-PE i alkenyl-PE. W przypadku diacyl-PE, które grupa zidentyfikowała jako lipidy proferroptotyczne w pracy opublikowanej w czasopiśmie Cell w 2017 roku, PEBP1 stabilizuje produktywną orientację lipidu, sprzyjającą utlenianiu łańcucha sn-2. Natomiast w przypadku plazmalogenów PE, ze względu na obecność wiązania eterowego w pozycji sn-1, łańcuch sn-1 nie tworzy stabilnych kontaktów z PEBP1, a utlenianie przez 15-LOX-2 zachodzi niezależnie od obecności tego białka. Wyniki te wskazują, że diacyl-PE i alkenyl-PE mogą stanowić dwie klasy lipidów proferroptotycznych uczestniczących w ferroptozie poprzez odmienne mechanizmy molekularne. Fragment powiększony pochodzi z materiałów uzupełniających wyżej wspomnianej publikacji w Nature Communications.